本文隸屬于復(fù)雜制劑應(yīng)用專(zhuān)題，全文共 3745字，閱讀大約需要 12 分鐘

摘要：針對(duì)醫(yī)藥混懸液 “粒徑不均、大顆粒殘留、穩(wěn)定性差" 的行業(yè)痛點(diǎn)，本文以PSI-20 高壓微射流均質(zhì)機(jī)為核心設(shè)備，制定了醫(yī)藥混懸液均質(zhì)處理的應(yīng)用方案。同時(shí)，利用動(dòng)態(tài)光散射（DLS）、單顆粒傳感技術(shù)（SPOS）以及空間時(shí)間消光圖譜法（STEP）等對(duì)均質(zhì)后的樣品進(jìn)行粒度和穩(wěn)定性表征。結(jié)果表明：混懸液樣品A在連續(xù)均質(zhì)30min后，平均粒徑從3332.10nm 降至664.52nm，PI值從0.643減小為0.284，分散體系均一性和穩(wěn)定性得到顯著提升；同時(shí)，5μm以上的大顆粒清除。相較傳統(tǒng)剪切或均質(zhì)設(shè)備，PSI 高壓微射流均質(zhì)機(jī)實(shí)現(xiàn)粒徑精準(zhǔn)控制與穩(wěn)定性強(qiáng)化，為醫(yī)藥混懸液規(guī)模化生產(chǎn)提供高效技術(shù)支撐。

關(guān)鍵詞：微射流均質(zhì)機(jī)； 混懸液； 醫(yī)藥

在醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，混懸液的粒徑分布與體系穩(wěn)定性直接決定藥物溶出效率、生物利用度及臨床治療效果。傳統(tǒng)剪切或均質(zhì)技術(shù)存在顯著局限：一是粒徑均一性不足，大顆粒殘留易引發(fā)用藥安全風(fēng)險(xiǎn)；二是難以兼顧粒徑細(xì)化需求與分散體系長(zhǎng)期穩(wěn)定性。

針對(duì)上述行業(yè)痛點(diǎn)，上海奧法美嘉生物科技有限公司引入的意大利 PSI-20 高壓微射流均質(zhì)機(jī)，其依托獨(dú)特的高壓微射流均質(zhì)技術(shù)與優(yōu)異的參數(shù)控制能力，實(shí)現(xiàn)混懸液“高效均質(zhì) + 納米級(jí)穩(wěn)定出料"的核心目標(biāo)，同時(shí)配合納米激光粒度儀、顆粒計(jì)數(shù)器以及分散體系穩(wěn)定性分析儀等檢測(cè)設(shè)備，為醫(yī)藥行業(yè)提供混懸液制備到表征的一體化解決方案。

• 參數(shù)配置：

  本次實(shí)驗(yàn)配備Y 型（75μm）交互容腔，均質(zhì)壓力 1500bar，均質(zhì)實(shí)時(shí)流速約 303mL/min，外接冷凝裝置，控制出料端溫度范圍17-22℃；

  
  

• 工作原理：

  物料在高壓作用下以極大的速度流經(jīng)固定幾何結(jié)構(gòu)交互容腔中的微管通道，物料流在此過(guò)程中受到超高剪切力、超高碰撞力以及空穴效應(yīng)等物理作用，使得平均粒徑降低、體系分散更加均一

  
  

• 核心優(yōu)勢(shì)：

1. 均質(zhì)效果出眾且穩(wěn)定

   固定孔徑的純金剛石交互容腔，通過(guò)超穩(wěn)定壓力輸出高剪切力與碰撞力，保證出料均勻穩(wěn)定，且小試結(jié)果能線(xiàn)性放大至規(guī)?；a(chǎn)，保障生產(chǎn)效果的一致性。

2. 材質(zhì)符合醫(yī)藥標(biāo)準(zhǔn)且合規(guī)性強(qiáng)

   機(jī)身采用電拋光醫(yī)療級(jí) 316 不銹鋼材質(zhì)，契合醫(yī)藥領(lǐng)域衛(wèi)生要求，數(shù)據(jù)均可存儲(chǔ)溯源，符合相關(guān)法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)，為企業(yè)合法研發(fā)與生產(chǎn)提供保障。

3. 操作維護(hù)便捷

   搭載數(shù)字化顯示屏，可直觀(guān)、精準(zhǔn)調(diào)節(jié)壓力、溫度等關(guān)鍵參數(shù)。避免物料污染，無(wú)需繁瑣拆卸組裝，交互容腔不易堵塞、清洗便捷，后期維護(hù)工作量小、成本低。

4. 適用范圍廣泛

   可靈活處理多種類(lèi)型物料，適配不同應(yīng)用場(chǎng)景。除常規(guī)混懸液外，還能高效完成納米乳劑制備、細(xì)胞破壁等需求

圖2.1  PSI-20高壓微射流均質(zhì)機(jī)（小試）

圖2.2  高壓微射流均質(zhì)機(jī)工作原理圖

• 實(shí)驗(yàn)樣品：醫(yī)藥混懸液樣品A（100mL /支）；

• 預(yù)處理流程：取100mL樣品經(jīng)剪切機(jī)10000r/min 預(yù)處理 5-10min靜置脫氣30min后備用；

• 均質(zhì)工藝：混懸液樣品A循環(huán)均質(zhì)，全程控制出料端溫度 17-22℃

• 表征方法：采用 Nicomp Z3000 納米粒度儀測(cè)試粒徑分布 ，AccuSizer A7000 APS 分析尾端大顆粒分布，LUMiSizer 分散體系穩(wěn)定性分析儀評(píng)估均質(zhì)前后分散體系的穩(wěn)定性。

• 表征設(shè)備——粒度分布：Nicomp Z3000系列納米激光粒度儀

  
  

• 原理：動(dòng)態(tài)光散射法（DLS），溶液中顆粒做布朗運(yùn)動(dòng)時(shí)，會(huì)導(dǎo)致散射光總光強(qiáng)產(chǎn)生波動(dòng)、散射光頻率發(fā)生頻移。通過(guò)測(cè)量散射光強(qiáng)度函數(shù)的時(shí)間衰減程度，結(jié)合斯托克斯 - 愛(ài)因斯坦方程，即可分析獲得顆粒的粒度分布信息，其檢測(cè)范圍為0.3nm~10μm

圖2.3  Nicomp Z3000納米激光粒度儀

• 表征設(shè)備——尾端大顆粒濃度及粒度分布：AccuSizer A7000 APS全自動(dòng)計(jì)數(shù)粒度分析儀

  
  

• 原理：基于光阻法的單顆粒傳感技術(shù)（SPOS）可實(shí)現(xiàn)單個(gè)粒子的逐一檢測(cè)，通過(guò)光消減效應(yīng)覆蓋0.5~400μm 的寬動(dòng)態(tài)粒徑范圍。該技術(shù)具備超高靈敏度，能精準(zhǔn)區(qū)分并計(jì)數(shù)少量尾端大顆粒，搭配自動(dòng)稀釋系統(tǒng)與高性能信號(hào)處理模塊，計(jì)數(shù)效率大幅提升，可快速統(tǒng)計(jì)數(shù)十萬(wàn)顆粒子，讓測(cè)試結(jié)果具備充分統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)，其配備1024個(gè)數(shù)據(jù)通道。對(duì)顆粒計(jì)數(shù)器而言，數(shù)據(jù)通道是指在檢測(cè)量程范圍內(nèi)，按照粒徑大小劃分的精細(xì)程度。通道數(shù)越高，則劃分的越精細(xì)，展現(xiàn)出來(lái)更加真實(shí)的顆粒分布情況

圖2.4  AccuSizerA7000APS全自動(dòng)計(jì)數(shù)粒度分析儀

• 表征設(shè)備——長(zhǎng)期穩(wěn)定性：LUMiSizer分散體系穩(wěn)定性分析儀

• 原理：采用 STEP 技術(shù)（空間時(shí)間消光圖譜法），以 870nm 近紅外光照射樣品，通過(guò)兩千多個(gè)光信號(hào)探測(cè)單元同步記錄整個(gè)樣品管長(zhǎng)度上的光透射率隨時(shí)間和位置的變化。配套 SEPView 軟件依據(jù)斯托克斯定律，通過(guò)分析圖譜計(jì)算顆粒遷移速度、不穩(wěn)定性指數(shù)等參數(shù)，進(jìn)而量化分散體長(zhǎng)期穩(wěn)定性，預(yù)測(cè)樣品效期。

圖2.5  LUMiSizer分散體系穩(wěn)定性分析儀

表3.1 Nicomp Z3000粒徑分布測(cè)試結(jié)果

圖3.1  均質(zhì)前后粒徑分布變化疊加對(duì)比圖

• 表4.1中呈現(xiàn)數(shù)據(jù)包括樣品原液、剪切預(yù)處理以及不同均質(zhì)時(shí)間點(diǎn)的平均粒徑和累積分布，PI值為多分散系數(shù)，反映了體系的均一性，PI值越小，粒徑越均一，反映到譜圖上表現(xiàn)為峰型越窄?；鞈乙簶悠稟經(jīng)過(guò)均質(zhì)處理后，整體粒徑大小均呈現(xiàn)明顯下降趨勢(shì)，原液平均粒徑3332.10nm，經(jīng)30min連續(xù)均質(zhì)后下降至664.52nm，D99累計(jì)粒徑分布從15496.72nm持續(xù)縮減至1989.94nm，說(shuō)明高壓微射流均質(zhì)機(jī)對(duì)混懸液樣品的處理有明顯效果。同時(shí)，PI值從0.643減小為0.284，粒度分布變得更為均一集中；

  
  

• 圖4.1為均質(zhì)前后粒度分布變化疊加對(duì)比圖，譜圖中分別是原液(藍(lán))，剪切5min(綠)，均質(zhì)10min(紫)，均質(zhì)20min(青)，均質(zhì)30min(黃)?？梢钥吹诫S著均質(zhì)進(jìn)行，粒徑逐漸變?。ㄏ蜃筮w移），同時(shí)分布越來(lái)越窄；

表3.2 AccuSizer A7000APS尾端大顆粒濃度測(cè)試結(jié)果

圖3.2  均質(zhì)前后尾端大顆粒濃疊加對(duì)比圖（＞0.5μm）

• 根據(jù)表4.2，混懸液A原液中 > 5μm 和＞10μm的顆粒濃度分別達(dá) 144502#/mL和5699#/mL，在 1500bar 壓力下均質(zhì) 30min 時(shí)清零。這表明該均質(zhì)壓力下，樣品中的尾端大顆粒得到有效去除，且在 30min 均質(zhì)時(shí)長(zhǎng)內(nèi)，均質(zhì)效果隨時(shí)間延長(zhǎng)逐步提升；

• 結(jié)合尾端顆粒分布疊加譜圖 4.2 可更直觀(guān)觀(guān)察：均質(zhì)過(guò)程中，大顆粒隨時(shí)間推移逐步消失。原液中存在 20μm 以上的大顆粒，隨著均質(zhì)進(jìn)行逐漸減少，至 30min時(shí)，僅殘留少量2μm 以上的顆粒。

圖4.3  不穩(wěn)定指數(shù)隨時(shí)間變化趨勢(shì)圖

• 圖4.3為不穩(wěn)定指數(shù)隨時(shí)間變化趨勢(shì)圖：橫坐標(biāo)為測(cè)試時(shí)間（s），縱坐標(biāo)為不穩(wěn)定指數(shù)（無(wú)量綱，范圍0~1，數(shù)值越高代表分散體系越不穩(wěn)定），綠、紅、黑、灰色曲線(xiàn)分別代表：樣品原液、均質(zhì)5、20、30分鐘后的樣品

• 初始階段（0-500秒）：所有樣品的不穩(wěn)指數(shù)快速上升，其中樣品原液（綠色）上升快，說(shuō)明初始穩(wěn)定性最差；而均質(zhì)30分鐘的樣品（黑色）上升最慢，初始穩(wěn)定性好。

• 后期階段（約1000秒后）：各曲線(xiàn)逐漸趨于平緩，最終都接近 1.0（分散體系分層）；但均質(zhì)時(shí)間越長(zhǎng)的樣品，達(dá)到高不穩(wěn)指數(shù)的時(shí)間越晚（比如均質(zhì)30分鐘的曲線(xiàn)，后期上升速度比原液更慢）。

• 均質(zhì)處理能提升樣品的穩(wěn)定性，且均質(zhì)時(shí)間越長(zhǎng)（5min→30min），樣品的初始穩(wěn)定性越好、后期保持穩(wěn)定的時(shí)間也越長(zhǎng)。

•  PSI-20 高壓微射流均質(zhì)機(jī)相較傳統(tǒng)剪切或均質(zhì)設(shè)備，在粒徑精準(zhǔn)控制、尾端大顆粒清除以及穩(wěn)定性強(qiáng)化上表現(xiàn)出更強(qiáng)的優(yōu)勢(shì)；

• 本實(shí)驗(yàn)中，醫(yī)藥混懸液樣品 A 經(jīng) PSI-20 高壓微射流均質(zhì)機(jī)連續(xù)均質(zhì) 30min 后，平均粒徑從3332.10nm 降至664.52nm，多分散系數(shù)（PI 值）從 0.643 減小至 0.284，粒徑均一性大幅提升；

• 尾端大顆粒消除：原液中5μm 以上、10μm 以上大顆粒濃度分別為 144502#/mL、5699#/mL，均質(zhì)30min后，5μm 以上大顆粒清除，消除用藥安全隱患；

• 穩(wěn)定性明顯增強(qiáng)：均質(zhì)處理后混懸液分散體系穩(wěn)定性提升，且在一定時(shí)間內(nèi)，均質(zhì)時(shí)間越長(zhǎng)，初始穩(wěn)定性越好，后期保持穩(wěn)定的時(shí)間也越長(zhǎng)，利于延長(zhǎng)樣品效期。